Pequeños cerebros autistas en potencia revelan las alteraciones en su desarrollo

Los organoides cerebrales de pacientes autistas muestran mayor expresión de un gen y un aumento desproporcionado de un tipo de neurona

Foto: Organoides cerebrales formados por células madre de un paciente con autismo (derecha) contenían más proteínas (en rojo y verde) asociadas con un tipo específico de neurona que los organoides hechos de las células de su padre (izquierda).

Al convertir células madres extraídas de pacientes con autismo en diminutos “organoides” que se parecen mucho a los cerebros de los embriones humanos, los investigadores han recogido evidencias potencialmente valiosas acerca de lo que puede fallar durante el desarrollo cerebral en personas autistas.

El trabajo, publicado el pasado jueves, ilustra el valor del uso de estructuras cerebrales tridimensionales, que recrean condiciones naturales con mayor precisión que las tradicionales culturas celulares bidimensionales, para investigar la base física de los trastornos cerebrales poco entendidos. Aunque casi el 80% de los casos de autismo no tienen una conocida causa genética, está generalmente aceptado que el trastorno se puede asociar a fallos que se producen durante el desarrollo temprano del cerebro. Poder observar el desarrollo embriónico del cerebro podría aportar discernimientos valiosos que podrían revelar tratamientos o incluso una cura. Otros investigadores están estudiando el potencial que conlleva el uso de organoides para investigar otros trastornos incomprendidos como la esquizofrenia y el Alzheimer (ver TR10: Organoides cerebrales para desentrañar la mente).

Gran parte de las investigaciones que intentan desvelar las causas del autismo se han orientado hacia la búsqueda de mutaciones dentro del genoma del paciente para después estudiar el papel que desempeñan los genes afectados en el desarrollo cerebral en animales. Este es el primer estudio publicado que utiliza organoides cerebrales para investigar el trastorno. Los investigadores identificaron semejanzas entre los organoides compuestos de las células de estos pacientes, y trabajaron para determinar la causa genética.

Liderados por Flora Vaccarino, una profesora de psiquiatría infantil y neurobiología de la Universidad de Yale (EEUU), los investigadores comenzaron con la selección de pacientes autistas con macrocefalia, una condición que afecta aproximadamente a la quinta parte de las personas con autismo. Extrajeron células epiteliales de cuatro pacientes y las convirtieron en células madre capaces de convertirse en muchos tipos de células especializadas. Entonces dirigieron estas células para que se convirtiesen en los tipos de neuronas que se encuentran en el cerebro anterior. Para compararlas, repitieron el proceso utilizando células aisladas de los padres de los pacientes, que no padecían de autismo.

Después de cultivar los organoides, los investigadores realizaron una variedad de análisis distintos, que incluye la secuenciación genética y pruebas fisiológicas, para confirmar que las estructuras reproducían varios componentes importantes que se encuentran en el cerebro en desarrollo de un feto. Entonces compararon los organoides formados con las células de los pacientes con los de las células de los padres, e identificaron ciertos genes que se expresaban de formas distintas. En particular, se dieron cuenta de que los genes que participan en la dirección de la proliferación de las células se sobreexpresan en los organoides autistas. El análisis posterior reveló un número desproporcionado de un tipo de neurona en comparación con otro tipo que normalmente se encuentra en cantidades similares.

Finalmente, volvieron a examinar los datos de expresión genética y encontraron que los organoides autistas contenían una mayor expresión de un gen concreto que es importante para el desarrollo cerebral temprano. Cuando los investigadores modificaron el ADN para reducir la expresión de ese gen, pudieron convertir células de los pacientes en organoides sin el desequilibrio neuronal que habían observado con anterioridad.

Los resultados apuntan a caminos en potencia hacia terapias dirigidas, demostrando así el poder de un enfoque que está ganando impulso rápidamente dentro de la comunidad de las investigaciones médicas, afirma Madeline Lancaster, una jefe de grupo del Laboratorio de Biología Molecular del Consejo de Investigaciones Médicas de Reino Unido. Lancaster ayudó a desarrollar un método ligeramente distinto para crear organoides y los ha empleado para el estudio de microcefalia, un trastorno del neurodesarrollo poco común que provoca que la cabeza tenga un tamaño anormalmente pequeño. Ese trabajo de investigación fue la primera demostración de organoides como modelos de un trastorno neurológico.

Lancaster y otros investigadores esperan poder estudiar enfermedades más comunes con este método. El trabajo nuevo es alentador, dice, porque confirma que los organoides se pueden emplear para el estudio del autismo, un trastorno neurológico “más sutil” que la microcefalia. Anteriormente, no estaba claro que fuera posible percibir tal sutileza dentro de un organoide.

Por Mike Orcutt en technologyreview.es y traducido por Teresa Woods

20 julio de 2015

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